¿QUÉ HAY DE NUEVO PARA STARGARDT?

En un reciente artículo publicado en Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (11 de marzo de 2017), Ron A. Adelman y colaboradores hacen una valoración de todos los tratamientos actualmente en estudio para mejorar la visión de las personas con la condición Stargardt.

La enfermedad de Stargardt, también conocida como distrofia macular de Stargardt o degeneración macular infantil, se trata de la maculopatia degenerativa más frecuente en niños, con una prevalencia estimada de 10 a 12,5 por 100.000 individuos en los EUA.

Estos niños desarrollan, habitualmente en la primera o segunda década de la vida, una pérdida progresiva de la agudeza visual debida a una atrofia del epitelio pigmentario (RPE) y a una pérdida progresiva de la funcionalidad de los fotorreceptores. Diferentes estudios epidemiológicos indican que los pacientes que debutan con pérdida de visión en edades precoces de la vida tienen un peor pronóstico visual.

La característica más significativa de la enfermedad de Stargardt es la pérdida de visión central con un aspecto típico en el fondo de ojo que revela atrofia de la mácula con depósitos de lipofucsina de color amarillo (flecks) a nivel del RPE.

La enfermedad de Stargardt se hereda como rasgo autosómico recesivo debido a mutaciones en el Gen ABCA4
El gen ABCA4 es uno de los responsables del correcto funcionamiento del mecanismo de fototransducción así como de la eliminación de los subproductos tóxicos derivados del metabolismo del ciclo de la visión.
El mal funcionamiento del gen ABCA4 conduce al depósito de lipofucsina y a la atrofia del RPE seguido de la degeneración de los fotorreceptores, sobre todo en la zona de la mácula, provocando una pérdida de la visión central.
Actualmente no hay ningún tratamiento que pueda prevenir o revertir la pérdida de visión en la enfermedad de Stargardt. No obstante, los pacientes pueden beneficiarse de ayudas a la baja visión y hacer rehabilitación en el aprendizaje de la visión paracentral y periférica.

Es necesario advertir que una adecuada fotoprotección puede retrasar la pérdida de la visión, y recordar que también está en estudio el beneficio de diferentes suplementos nutricionales que parecen mostrar beneficios al frenar el proceso degenerativo de la retina.

Nos animamos y vamos a hablar ahora sobre diferentes opciones terapéuticas sobre las que actualmente se está investigando:

1.- TERAPIAS FARMACOLÓGICAS

Aunque actualmente aún hay aspectos fisiopatológicos en la enfermedad de Stargardt que no se conocen, parece claro que la lesión y muerte de las células del epitelio pigmentario y de los fotoreceptores viene dado por el acúmulo de lipofucsina (compuesto formado por dímeros de la vitamina A: A2E).

Por tanto, los tratamientos farmacológicos que actualmente se estan planteando tienen como objetivo reducir los depósitos de lipofucsina mediante diferentes mecanismos de actuación.

Estan en estudio cuatro moléculas:
a) ALK-001 (Alkeus Pharmaceuticals).- su funcionamiento consiste en disminuir la velocidad de dimerización de la vitamina A que se produce durante el ciclo de la visión, minimizando, por tanto, la creación de A2E y de lipofucsina sin tener efectos adversos sobre el normal funcionamiento de la retina.
Actualmente este tratamiento está en ensayo clinico fase II (Identificado ClinicalTrials.gov: NCT02402660) y se estima que se completará en marzo de 2018.

b) Fenretinide (Sirion Therapeutics).- es un derivado sintético de la vitamina A (retinol) que actúa disminuyendo las concentraciones de vitamina A en el ojo desacelerando la biosíntesis de A2E. Se ha estudiado para la DMAE y la atrofia geográfica con buenos resultados.

c) A1120.- este producto, inicialmente pensado para el tratamiento para la diabetes, tiene un mecanismo de acción similar a Fenretinide y está actualmente en estudios preclínicos.

d) Y hay una cuarta molécula: el Clorhidrato de Emixustato que ha sido recientemente declarado medicamento huérfano por la FDA y del cual podéis leer más información en este mismo blog clicando aquí.

2.- TERAPIAS GENICAS

El objetivo de este tipo de tratamientos es introducir un gen ABCA4 funcional en la retina que permita que el ciclo visual se desarrolle con normalidad y frene la progresión de la enfermedad.
Dado el gran tamaño el gen ABCA4 (cerca de 7 kb) la tendencia actual es utilizar estrategias con dobles vectores víricos, con lentivirus o con vectores no virales, ya que el tamaño del gen es demasiado grande para poder utilizar los vectores convencionales.

La forma de administración seria mediante inyecciones intravítreas o subretinianas.

StarGenTM (Oxford Biomedica, Sanofi) utiliza un lentivirus como vector transportador del gen ABCA4 para el tratamiento de la enfermedad de Stargardt con el objetivo de restaurar la función de los fotoreceptores y prevenir la pérdida de visión.
El método de administración es mediante terapia génica subretiniana.

Resultados favorable en estudios realizados en animales han permitido el inicio de un ensayo clínico fase I/II en pacientes con Stargardt (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01367444); en este ensayo, que se inició en junio de 2011 y se prevé que se complete en diciembre de este año 2017, han participado 46 pacientes.

Hay otro estudio clínico en marcha, fase I / II , que comenzó en diciembre de 2012 y que se estima que terminará en 2032 (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01736592), que tiene como objetivo examinar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la actividad biológica de StarGenTM en pacientes con Stargardt durante un período de 20 años.

Otro tipo de métodos basados en la terapia génica pero utilizando vectores no víricos están en estudio.

3.- TERAPIAS CON STEM-CELL (O CELULAS MADRE)

Dado que en la enfermedad de Stargardt la patogénesis de la lesión se sitúa en el epitelio pigmentario, el objetivo del tratamiento con stem-cell seria regenerar las células de esta parte de la retina y así evitar la pérdida de visión en los pacientes.

Las stem-cell pueden proceder de varias fuentes: de origen embrionario (hESCs) y de stem-cell adultas (iPSCs).

Ensayos clínicos en fase I/II de transplante subretiniano de hESCs – RPE en pacientes con Stargardt (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT01345006,NCT01469832) mostraron resultados esperanzadores aunque son necesarios más estudios para verificar la eficacia y la seguridad del tratamiento, mejorar la metodologia y minimizar los efectos adversos derivados de la inmunosupresión que precisan los pacientes receptores del transplante.

Actualmente hay dos ensayo en curso que pretenden evaluar la seguridad y la tolerancia a largo plazo de los pacientes con Stargardt transplantados (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT02445612 / NCT02941991 ,Astellas Instituto de Medicina Regenerativa ).

No obstante, es necesario realizar en un futuro estudios multicéntricos randomizados para poder evaluar el potencial que presenta el transplante subretiniano de hESCs-RPE en la mejora de la visión de los pacientes con enfermedad de Stargardt y de otras distrofias de retina.

Resumiendo:
Aunque actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para los pacientes con enfermedad de Stargardt, se puede decir que se estan desarrollando diferentes aproximaciones terapéuticas muchas de ellas ya en proceso de ensayo clínico lo cual nos situa más cerca de encontrar un tratamiento que sea efectivo y evite la pérdida de visión en los centenares de niños y jóvenes que se diagnostican cada año de esta enfermedad.

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