Terapias optogenéticas más cerca del uso clínico

Mediante el desarrollo de un ensayo clínico para restaurar la visión de forma optogenética, los investigadores también ven esperanza en el uso de la técnica para tratar la sordera, el dolor y otras enfermedades.

A comienzos de 2016, una mujer acudió a un hospital en Dallas para que le inyectaran en el ojo un virus adenoasociado genéticamente modificado. La mujer se quedó ciega debido a una enfermedad degenerativa llamada retinitis pigmentosa y el virus portaba el gen de una proteína de algas reactiva a la luz denominada canalrodopsina. El objetivo era inducir las células de los ganglio retinianos (normalmente proceden de células que detectan señales visuales) para fabricar canalrodopsina y volverse sensible a la luz, creando así el rudimentario sentido visual.

Se cree que esta paciente es la primera en el mundo que se ha sometido a una terapia basada en la optogenética. El principio de esta terapia reside en el uso de modificaciones genéticas y en el estímulo visual para manipular concretamente el comportamiento celular. La técnica permite a los investigadores activar o desactivar la actividad de algunos genes en células específicas con solo pulsar un botón y ha sido de gran ayuda en la investigación biológica. La exactitud también lo convierte en una herramienta atractiva para quienes buscan tratamientos más efectivos para la ceguera y otras enfermedades.

Vista

“Creo que restituir la visión será, probablemente, una de las aplicaciones más esperanzadoras para los optogenéticos”, afirma Zhuo-Hua Pan, un investigador sobre la visión en la Universidad del Estado de Wayne. Pan conoció por primera vez las canalrodopsinas en un artículo de 2003 redactado por un grupo de investigadores, y poco después, su laboratorio comenzó a trabajar en ellas para usarlas en el restablecimiento de la visión.

La idea era revolucionar la terapia génica, cuyo objetivo es reemplazar la versión defectuosa del gen del paciente. En cambio, la terapia optogénica emplea una proteína de una especie totalmente diferente como solución provisional. En este caso, las personas con enfermedades degenerativas como retinitis pigmentosa, en las que las células fotosensibles naturales de la retina mueren, Pan cree que las células podrían obviarse si las células de los ganglios retinianos, que ayudan a las señales retinianas de transmisión al cerebro, se vuelven fotosensibles a la luz.

En 2006, él y sus compañeros publicaron un estudio en el que se explicaba la técnica empleada en los ratones. Los animales terminaron con una luz azul sensible a la canalrodopsina en las células retinianas internas, las cuales comenzaron a transmitir señales visuales al córtex visual.

Pan y su universidad autorizarían más tarde la técnica a una empresa startup, parte de Allergan, que está dirigiendo la fase 1 del ensayo clínico en Dallas. Hasta el momento, la cifra de participantes en el ensayo es “de un solo dígito” y han recibido una dosis baja del virus, afirma David Nicholson, director general de Allergan. Mientras el objetivo principal del ensayo es evaluar la seguridad, “existen indicios de que los pacientes que estén totalmente ciegos ahora pueden detectar la luz”. Los pacientes han informado que han podido detectar la localización de una ventana en una habitación. Durante dos años, apenas han surgido problemas de seguridad, y con los siguientes pacientes del ensayo la empresa planea incrementar la dosis.

Pan y Allergan no están solos al pensar que la optogenética es una adaptación natural para el tratamiento de restablecimiento visual. Este mes, un grupo de investigadores en EE.UU. y Francia informaron en Molecular Therapy que unir un propulsor más eficiente al gen canalrodopsina estimulaba la suficiente producción de proteína para activar la luz en cantidades seguras y así estimular las células ganglionares de monos y que el efecto perduraba, al menos, seis meses después de una sola inyección. Y lo que es más, el tratamiento no provocaba una fuerte respuesta inmune suficiente como para dañar el ojo.

“Si se emplea un enfoque optogenético, solo se tendría una oportunidad con el virus, y entonces, la opsina permanece en la célula durante toda la vida del animal”, señala Jens Duebel, un investigador de la retina en el Instituto de la Visión en París y coautor del estudio. Esto se debe, en parte, a que las células ganglionares de la retina no rotan.

El grupo continúa trabajando para mejorar el tratamiento, por ejemplo, mediante el uso de la evolución directa para generar cápsides virales más eficientes para desarrollar el gen canalrodopsina, afirma el compañero de Duebel, Deniz Dalkara, un investigador sobre la terapia génica en el Instituto de la Visión.

Basándose principalmente en el trabajo del Instituto de la Visión, la empresa asentada en París, GenSight Biologics, fundada por algunos de los autores del estudio de Molecular Therapy, está planeando comenzar en 2018 ensayos clínicos de un tratamiento optogénico para la retinitis pigmentosa. A diferencia del ensayo de Allergan, GenSight planea usar canalrodopsina modificado para responder a la luz roja en lugar de a la luz azul porque la luz azul excesiva puede dañar la retina, ha explicado Bernard Gilly. La empresa también está desarrollando gafas para amplificar la luz del entorno y convertirla en longitud de onda roja para los pacientes.

Sonido

A pesar de que el restablecimiento visual podría ser la aplicación clínica más evidente de la optogenética, aún está lejos de ser la única propuesta. Para algunos, la técnica muestra una promesa para desarrollar una versión más efectiva que la de los implantes cocleares, afirma el neurocientífico auditivo, Tobias Moser, de la Universidad de Göttingen. El implante coclear es “un dispositivo protésico tan sorprendente que medio millón de personas necesitan usarlo, al menos, para escuchar y comunicarse. Sin embargo, el dispositivo no tiene alcance cuando se usa para entender conversaciones en un lugar ruidoso, escuchar música o discriminar los tonos de un idioma como el chino.

Moser explica que al comparar la cóclea con un teclado de piano, “lo que haces con un implante eléctrico es que, en realidad, no tocas con tus dedos sino con el puño o el brazo, ya que estás pulsando muchas teclas a la vez.” Para ganar más precisión, Moser está trabajando en ratones en un enfoque que pondría canales de iones sensibles a la luz en células cocleares, unidos con una matriz de LED personalizada para convertir las señales auditivas en luz. El resultado sería “más selectivo espacialmente con la estimulación, lo que permitiría la percepción de más frecuencias”, afirma Moser.

Él y sus compañeros han comprobado el sistema en ratones y ahora están preparando las primeras pruebas en primates no humanos. Moser afirma que espera que el enfoque esté listo para los ensayos clínicos a principios de 2020, pero depende de los resultados de la investigación con roedores y primates no humanos.

Dolor

Mientras Moser imagina el uso de la optogenética para activar la cóclea como si fuera un piano, Circuit Therapeutics, con sede en Silicon Valley, usaría la técnica para equipar a los nervios de la piel de los pacientes con un interruptor de encender y apagar el dolor. “El dolor es un fin hermoso porque las terminaciones de los nervios del dolor reposan justo debajo de la superficie cutánea”, afirma Chris Towne, director, antiguo posdoctorando de Circuit Therapeutics y Karl Deisseroth, pionero optogenético. El tratamiento emplearía un vector viral adeno-asociado para desarrollar un gen de canal cloruro sensible a la luz azul, unido a un promotor neuronal específico, en la piel del área donde el paciente experimente dolor crónico. El paciente podría, entonces, usar un parche flexible de LED para estimular los canales, permitir la circulación del cloruro en las células del área y reducir la capacidad de estimular.

En lugar de eliminar permanentemente la transmisión del dolor a los nervios, el interruptor optogenético tiene la ventaja de mantener el sentido del tacto en el paciente, afirma Towne. De forma adicional, “si se desnervan los nervios completa e irreversiblemente, esto puede provocar dolor central”. “Lo que queremos hacer es permitir el ajuste del alivio del dolor”.

Towne presentó un estudio esta semana (15 de noviembre) en el congreso de la Sociedad de Neurociencias, en el que se demostraba que un ratón con dolor posquirúrgico, al que se le había inyectado un vector viral portador de un canal de cloruro fotosensible, evidenciaba la expresión suficiente del gen para aliviar el dolor si se exponía a la luz.

Es probable que el enfoque solo funcione con dolor periférico, pero no con dolor central como la migraña, afirma Towne. Sin embargo, él espera que si todo va bien, la empresa pueda modificar finalmente el enfoque para abordar el dolor recurrente lejos de la piel con dispositivos implantables que proporcionarían luz dentro del cuerpo. Por ejemplo, el dolor de espalda crónico se podría tratar con un implante, que emita luz, junto a la columna vertebral.

Un problema potencial con este y otros usos de la optogenética podría proceder de la presencia de una proteína extraña en el cuerpo, afirma Anthony Van den Pol, un neurocientífico y neurovirólogo en la Universidad de Yale. “Lo que me preocuparía es que no querer que ese gen sea autoinmune, que se generalizaría al tipo de célula en la que se expresa el gen”, afirma. “La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. se interesará en este aspecto”. Van den Pol afirma que aparte de esa preocupación, la especificidad y el control optogenético permite abrir un camino prometedor para el desarrollo de nuevos tratamientos a largo plazo para el dolor y para la estimulación del cerebro.

Estimulación cerebral

Un dispositivo implantable que distribuya la luz es el objetivo de otro proyecto de Circuit Therapeutics. Este tiene como objetivo mejorar la estimulación eléctrica profunda cerebral usada en pacientes con la enfermedad de Parkinson y otros trastornos cerebrales. Towne ha declarado que es difícil controlar las corrientes eléctricas cerebrales, que pueden provocar efectos secundarios y que el mecanismo de acción de la intervención aún se desconoce. Por el contrario, “lo mejor de la optogenética es que ahora puedes tener mucho trabajo de roedores y primates no humanos donde se comprenden los circuitos y, se puede decir: ‘este es el mecanismo terapéutico de acción’ y luego se puede usar la optogenética en una persona”, afirma.

Sin embargo, Towne no ha revelado mucha información sobre el estado del proyecto. Todos los proyectos de la optogenética clínica están en desarrollo, pero el reciente progreso regulador de la terapia genética no optogenética indica que dicha tecnología tiene una posibilidad real de salir del laboratorio y, entrar en el mercado y consultorios médicos. El pasado mes, un grupo recomendó de forma anónima a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. que aprobara lo que sería la primera terapia genética en el mercado basada en un vector viral asociado a un adenovirus. Towne afirma que cuando ocurra las compuertas se abrirán.

 

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